Amarillo ligt in het noordwesten van Texas, in de uitgestrekte vlaktes van de Texas Panhandle. Het is goed bereikbaar via de snelwegen US-287 en Interstate 40, die de stad verbinden met grotere steden zoals Dallas in Texas en Albuquerque in New Mexico via de noordelijke route. Amarillo heeft een eigen vliegveld, Rick Husband Amarillo International Airport, maar niet veel internationale reizigers maken gebruik van deze toegangspoort. Een huurauto is het handigst in deze regio.
In Amarillo verdwaal je niet gemakkelijk. Het stratenplan is grotendeels in rechthoeken opgebouwd; het zogenaamde grid-systeem.